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Science子刊:按捺抗原非依赖性信号转导可下降CAR-T细胞的毒副效果

发布日期:2022-09-28 10:06:13 来源:bob棋牌娱乐 作者:bob官方平台

  2019年9月21日讯/生物谷BIOON/---嵌合抗原受体((chimeric antigen receptor, CAR)T细胞(CAR-T)免疫疗法是一种呈现了很多年但近几年才被改进运用到临床中的新式细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的医治上有着显着的效果,被认为是最有远景的肿瘤医治办法之一。 这种新的医治战略的要害之处在于构建一种被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen r

  2019年9月21日讯/生物谷BIOON/---嵌合抗原受体((chimeric antigen receptor, CAR)T细胞(CAR-T)免疫疗法是一种呈现了很多年但近几年才被改进运用到临床中的新式细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的医治上有着显着的效果,被认为是最有远景的肿瘤医治办法之一。

  这种新的医治战略的要害之处在于构建一种被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体来特异性地辨认在癌细胞表面上表达的抗原,如B细胞恶性肿瘤的CD19、CD20和CD22,胶质母细胞瘤的EGFRRVIII。CAR由一段胞外单链抗原可变区片段(scFV)、跨膜区和胞内信号区3个部分组成。第一代CAR将scFV区与激活抗原特异性T细胞的CD3ζ胞内信号区衔接。之后开发的CAR包含了额定的共影响信号(CD28、4-1BB和OX40,第二代CAR包含其间的一个,第三代CAR包含其间的两个)来增强和保持T细胞成效。可是,患者的T细胞自身并不表达这种CAR,究竟它是一种人工受体,是特异性地针对癌细胞表面上存在的抗原人工规划出来的。在人体临床试验中,科学家们通过一种相似透析的进程提取出患者体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就可以表达这种新的受体。这些通过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回患者体内。这些T细胞使用它们表达的CAR受体特异性地结合癌细胞表面上的抗原上,然后触发一系列信号转导事情,终究强效地炸毁体内的癌细胞。

  虽然CAR-T细胞免疫疗法可反抗淋巴体系恶性肿瘤,可是实体瘤对这种疗法的反响遭到更多约束,并且脱靶毒副效果也愈加显着。经规划用于医治癌症的CAR-T细胞免疫疗法遭受的潜在约束包含不想要的抗原非依赖性信号转导(tonic signaling)和脱靶激活。抗原非依赖性信号转导会促进进行性的CAR-T细胞失活。因为缺少机制上的了解,战胜这些妨碍的尽力并未获得太大的发展。

  在一项新的研讨中,来自英国和美国的研讨人员发现使用时程质谱流式细胞技能(time course mass cytometry)进行的单细胞剖析供给了一种快速地评价CAR-T细胞活化的办法。他们发现在CAR-T细胞增殖期间,添加αβ T细胞数量的进程足以添加αβ T细胞中抗原非依赖性信号转导。相反之下,γδT细胞增殖并不改动它们的根底活性。当这些γδT细胞经基因改造后表达嵌合共影响受体(chimeric costimulatory receptor, CCR)时,它们特异性地辨认发生转化的骨髓细胞,但不能辨认健康的骨髓细胞。这些数据展现了一种规划特异性抗肿瘤反响的战略,可防止与抗原非依赖性信号转导相关的并发症。相关研讨成果宣布在2019年9月10日的Science Signaling期刊上,论文标题为“Engineering γδT cells limits tonic signaling associated with chimeric antigen receptors”。

  他们比较了发生增殖的T细胞和经转导表达第二代CAR的T细胞中的信号转导,成果发现T细胞增殖增强了对影响作出的反响。可是,这种细胞增殖也诱导抗原非依赖性信号转导和下降的T细胞信号转导网络可塑性,这与T细胞衰竭(T cell exhaustion)标志物PD-1和TIM-3的表达相关。

  鉴于这一点在CD3ζ下流的通路中最为显着,他们对表达缺少CD3ζ但含有DAP10影响结构域的嵌合共影响受体(chimeric costimulatory receptor, CCR)的γδT细胞进行了相似的剖析。

  这些CCR-γδT细胞并未显示出抗原非依赖性信号转导,可是在存在CCR特异性影响或同源白血病细胞的情况下可被有用激活并发生细胞毒性反响。

  单细胞信号剖析可以对CAR-T和CCR-T细胞激活进行具体表征,以更好地了解它们的功用活性。此外,他们证真实髓系恶性肿瘤中,CCR-γδT细胞或许具有防止脱靶毒性效果和同种异体反响性的潜力。(生物谷

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