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新式免疫毒素!对立多药耐药差异化HER2靶向毒素MT-5111进入I期临床开发医治HER2阳性肿瘤

发布日期:2022-09-28 08:59:29 来源:bob棋牌娱乐 作者:bob官方平台

  2019年04月24日讯 /生物谷BIOON/ --Molecular Templates是一家临床阶段的肿瘤学公司,专心于发现和开发具有差异化的靶向生物疗法,用于癌症的医治。该公司专有的生物药渠道技能——ETB(工程化毒素体),可供给一种差异化的效果机制,有望处理现在可用的癌症疗法的一些局限性。ETB使用一种基因工程化的志贺样毒素A亚单位(SLTA,一种核糖体失活细菌蛋白[RIP]),可针对性地

  2019年04月24日讯 /生物谷BIOON/ --Molecular Templates是一家临床阶段的肿瘤学公司,专心于发现和开发具有差异化的靶向生物疗法,用于癌症的医治。该公司专有的生物药渠道技能——ETB(工程化毒素体),可供给一种差异化的效果机制,有望处理现在可用的癌症疗法的一些局限性。ETB使用一种基因工程化的志贺样毒素A亚单位(SLTA,一种核糖体失活细菌蛋白[RIP]),可针对性地炸毁癌细胞。

  近来,该公司宣告,美国FDA已受理试验性药物MT-5111(HER2 ETB)的研讨性新药请求(IND)。MT-5111是一种靶向HER2的ETB,该公司估计将在2019年第三季度对MT-5111医治复发性/难治性HER2阳性实体瘤患者的一项I期研讨中开端给药。

  该项I期研讨是一项敞开标签、剂量递加和扩展研讨,将评价MT-5111作为单药疗法医治HER2阳性实体瘤患者。首要意图是评价MT-5111的安全性和耐受性,并确认II期研讨医治晚期HER2阳性实体瘤患者的引荐剂量。

  Molecular Templates公司首席执行官兼首席科学官Eric Poma博士表明,“咱们很快乐地将使用了咱们专有的去免疫毒素支架的候选药物MT-5111推动临床医治HER2阳性癌症患者。HER2是一个经过充沛验证的疾病中心靶点,当现有的HER2靶向疗法失利时,该靶点依然存在,这意味着具有新效果机制的HER2靶向疗法,具有很好的潜力为患者供给好处。在医治弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,咱们调查到了先导候选药物MT-3724十分有期望的缓解,咱们很快乐可以进一步使用咱们的ETB渠道与MT-5111的新式效果机制。咱们期待在2019年年末前供给I期研讨的最新数据。”

  ETB(工程化毒素体)是一类强效重组免疫毒素,结合了一种抗体片段的特异性与志贺样毒素A亚单位(SLTA)的强壮直接细胞毒性效果。ETB可以诱导本身内化,以一种可猜测的办法穿过细胞,经过酶法和不可逆地损坏核糖体,然后封闭蛋白质组成并诱导肿瘤细胞凋亡。这种效果机制不同于其他肿瘤疗法,这使得ETB成为对化疗和其他疗法发生耐药性的患者集体的一种极具吸引力的医治办法。

  MT-5111(HER2 ETB)是由一种针对HER2有亲和力的单链可变片段(scfv)交融至一种可由酶激活的去免疫志贺样毒素A亚单位(SLTA)构成的一种工程化毒素体(ETB)。MT-5111以与SLTA介导的细胞毒性相一致的办法特异性地结兼并杀死表达HER2的细胞。MT-5111是专门规划用来避免与当时HER2靶向疗法竞赛、并战胜肿瘤对当时HER2靶向疗法耐药的首要机制,例如:抗体依靠细胞介导的细胞毒性效果(ADCC)、信号传导的改动、表位掩蔽、增强的小分子外排。

  为了完成这一点:(1)MT-5111结合的HER2结构域与曲妥珠单抗(trastuzumab,赫赛汀的活性药物成分)和pertuzumab(Perjeta的活性药物成分)结合位点不同,即便在这些单克隆抗体存在的情况下,也能使MT-5111完成由HER2介导的结合和细胞杀伤。因而,MT-5111有潜力与其他HER2靶向疗法联合用药。(2)SLTA是一种大分子蛋白,不是药物外排转运体(如MDR1)的底物,MDR1已被证明是肿瘤细胞对立体药物偶联物T-DM1耐药的首要机制之一。(3)MT-5111介导的核糖体按捺和细胞逝世发生在细胞内,因而按捺免疫介导机制(如抗体依靠性细胞介导的细胞毒性[ADCC])的肿瘤微环境改变估计不会按捺MT-5111的活性。(4)因为MT-5111效果机制不依靠于激酶结构域的结合,而是直接效果于核糖体介导核糖体按捺和细胞逝世;因而,发生在HER2激酶结构域中的可诱导组成性下流信号传导以驱动肿瘤增殖的骤变,估计不会搅扰MT-5111的活性。

  根据这些机制,MT-5111代表了一种新颖的HER2靶向疗法,有望为HER2阳性癌症患者供给医治获益,并可能战胜肿瘤对现有HER2靶向疗法的耐药机制。此外,MT-5111还经过基因工程降低了抗药抗体反应和经过先天受体的信号传导,答应重复给药。除了MT-5111之外,Molecular Templates公司管线中还有多款ETB候选疗法。(生物谷

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